Sistemas de administração de medicamentos por microesferas

Microesferas para administração de medicamentos referem-se a partículas esféricas formadas pela dissolução ou dispersão de fármacos em materiais de matriz polimérica, com um tamanho de partícula geralmente entre 1-250 μm. Podem ser usadas para diferentes vias de administração, como injeção intravenosa, administração oral, administração local através da cavidade ou implantação subcutânea.

As formulações de microesferas podem liberar lentamente os medicamentos, reduzindo assim a frequência de administração, diminuindo as flutuações na concentração de medicamentos no sangue e exercendo efeitos terapêuticos de longo prazo. A introdução de substâncias magnéticas em microesferas ou a modificação de materiais transportadores pode permitir que as microesferas visem lesões de forma magnética ou ativa, aumentem a concentração efetiva de medicamentos no sangue no local alvo e reduzam os efeitos colaterais tóxicos sistêmicos dos medicamentos. A introdução de microesferas nas artérias tumorais pode matar células tumorais por meio da terapia de embolização, bloqueando a nutrição e o suprimento de sangue do tumor enquanto liberam os medicamentos, aumentando ainda mais o efeito terapêutico. Além disso, as formulações de microesferas também podem mascarar o odor desagradável dos medicamentos, reduzir a irritação e melhorar a estabilidade dos medicamentos.

Em particular, os sistemas de administração de medicamentos por meio de microesferas podem utilizar suas próprias vantagens para obter administração local de medicamentos de moléculas grandes, como medicamentos de moléculas pequenas, peptídeos, proteínas e células modificadas.

Por exemplo, as microesferas podem promover a adesão e a proliferação de células-tronco mesenquimais da medula óssea (BMSCs), e a implantação de microesferas em defeitos ósseos pode promover a formação óssea; Quando usadas para quimioembolização arterial transarterial (TACE), as microesferas podem ser preparadas conforme necessário, de acordo com o diâmetro do vaso e os requisitos de tratamento para obter efeitos de embolização mais precisos; Preparar microesferas em estruturas porosas e multicamadas, carregando diferentes conteúdos enquanto forma um reservatório de medicamento de longa duração in vivo; Utilizar as diferenças nas taxas de degradação de diferentes materiais para obter liberação sequencial ou gradiente do medicamento.

A aplicação de preparações de microesferas na área médica fez progressos significativos, com diversos produtos lançados com sucesso, fornecendo estratégias de tratamento inovadoras para diversas doenças.

1. Método de preparação de microesferas para administração de medicamentos

O processo de preparação de microesferas para administração de fármacos geralmente inclui quatro etapas: dispersão, solidificação, lavagem e secagem. Dispersão se refere à distribuição uniforme de fármacos em uma matriz polimérica por meio de emulsificação, controle da solubilidade do soluto e outros métodos para formar estruturas de microesferas. A cura envolve a fixação da morfologia e estrutura das microesferas por meio de métodos físicos (como evaporação de solvente, mudanças de temperatura) ou métodos químicos (como reações de reticulação) e, em seguida, lavagem e secagem para remover impurezas, resultando em partículas de microesferas que podem ser armazenadas. Este artigo classifica microesferas carregadas de fármacos com base em diferentes métodos de preparação, analisa os principais processos de cada método.

2.Aplicação clínica de  Microesferae Entrega de medicamentos Sistema

2.1 Tratamento local para tumores malignos

Tumores malignos (câncer) são uma doença grave que ameaça a estabilidade social e o desenvolvimento econômico na China. Em 2022, haverá aproximadamente 4,8 milhões de novos casos de câncer e 2,5 milhões de mortes por câncer na China. Os medicamentos antitumorais atualmente usados na prática clínica incluem principalmente medicamentos de alvo molecular, medicamentos de quimioterapia, medicamentos de imunoterapia e terapia celular. Encapsular medicamentos antitumorais em microesferas pode não apenas atrasar a taxa de liberação, matar continuamente as células tumorais, superar a ocorrência de resistência aos medicamentos e a frequência de administração, mas também reduzir reações adversas por meio de estratégias de administração local ou in situ.

Xi et al. prepararam microesferas de ácido polilático (PLA) porosas pelo método de loção dupla e método de extração por solvente. Ao utilizar as propriedades de autocura do PLA, a irradiação de luz infravermelha suave causa um aumento na temperatura, transformando o PLA de um estado vítreo para um estado emborrachado e desencadeando o rearranjo espontâneo das cadeias de polímero. Esta microesfera porosa passará por cura, carregando moléculas de antígeno na microesfera para atingir o efeito de liberação sustentada.

As microesferas também podem encapsular vários agentes de contraste para visualização in vivo. Zhang et al. combinaram tecnologia de eletrofiação, homogeneização e pulverização elétrica para preparar microesferas de fibra carregadas com fármaco funcionalizadas com ácido hialurônico. O Gd3+quelatado nas microesferas pode obter imagens de ressonância magnética de tumores por pelo menos 5 dias.

Para prevenir metástase e recorrência após ressecção de tumor sólido, terapia adjuvante como quimioterapia ou radioterapia é frequentemente usada no pós-operatório. No entanto, a concentração de medicamentos quimioterápicos que atingem o órgão alvo após administração sistêmica é limitada, e atingir uma certa concentração de medicamento requer uma dose maior, o que pode levar a efeitos colaterais tóxicos sistêmicos. Zhong et al. usaram o método microfluídico e o método de pulverização elétrica para preparar microesferas de alginato de cálcio contendo múltiplas microesferas de gelatina de metacriloil (GelMA).

As microesferas de alginato de cálcio são preenchidas in situ no local da ressecção do tumor. A rápida degradação das microesferas de alginato de cálcio resulta na rápida liberação de doxorrubicina para matar células tumorais residuais, enquanto as microesferas GelMA degradam lentamente e liberam continuamente o promotor de regeneração hepática encapsulado. As microesferas GelMA também podem servir como um andaime de regeneração de células hepáticas para promover a regeneração hepática.

Nos últimos anos, a terapia com células T receptoras de antígeno quimérico (CAR-T) produziu respostas clínicas eficazes e duradouras no tratamento de malignidades hematológicas, e espera-se que mude o status atual do tratamento do câncer hematológico. Mas atualmente, a terapia CAR-T tem eficácia limitada em tumores sólidos, principalmente porque a matriz extracelular densa e o sistema vascular anormal de tumores sólidos limitam a infiltração tumoral de células CAR-T.

Inspirados pelo processo fisiológico de proliferação de células T em linfonodos, Liao et al. prepararam microesferas de PLGA para linfonodos artificiais usando o método microfluídico para carregar células CAR-T e encapsular múltiplas citocinas, simulando as principais moléculas de sinalização fornecidas pelas células apresentadoras de antígenos (APCs) para ativar as células T.

2.2 Usado para tratar doenças ortopédicas, como reparo de defeitos ósseos

O microambiente da lesão óssea é caracterizado por inflamação, acidez e alta expressão de espécies reativas de oxigênio (ROS). Medicamentos como citocinas desempenham um papel crucial no reparo de defeitos ósseos, mas sua aplicação é limitada pela incapacidade das citocinas de manter atividade de longo prazo em ambientes corporais complexos. As microesferas podem fornecer um microambiente estável para ele, que pode reter sua atividade por um longo tempo e atingir o efeito de liberação sustentada. E a injetabilidade das microesferas permite que elas sejam implantadas nos corpos dos pacientes para preencher áreas irregulares de defeitos ósseos. Song et al. carregaram nanopartículas de dióxido de manganês (MnO2) e proteína morfogenética óssea-2 (BMP-2) em microesferas de PLGA. A liberação responsiva sob demanda de medicamentos foi obtida usando tecnologia de ultrassom de baixa frequência.

Embora o tecido ósseo tenha uma certa capacidade regenerativa, para defeitos ósseos maiores que excedem a capacidade de autocura do tecido ósseo, a implantação de enxerto ósseo é geralmente necessária para atingir resultados de tratamento eficazes. Hao et al. prepararam microesferas de GelMA/ácido hialurônico metacriloil (HAMA) encapsulando pó de matriz óssea descalcificada (DBM) e fator de crescimento endotelial vascular usando o método microfluídico e carregaram as microesferas em andaimes de DBM para implantação em defeitos ósseos.

Comparado com o hidrogel em bloco, as células carregadas na superfície das microesferas podem entrar em contato total com a matriz extracelular. Os poros das microesferas também garantem a penetração e o transporte de nutrientes. Ao mesmo tempo, os poros entre as microesferas são propícios à formação de vasos sanguíneos, o que pode efetivamente promover a adesão, proliferação e diferenciação osteogênica de BMSCs.

2.3 Usado para tratar doenças do sistema nervoso central, como lesão da medula espinhal

Lesões neurológicas incluem lesões do sistema nervoso central e lesões do sistema nervoso periférico, ambas as quais representam desafios no tratamento clínico e recuperação funcional, especialmente aquelas relacionadas à medula espinhal. Em todo o mundo, há aproximadamente 40 casos de lesão da medula espinhal (LM) por milhão de pessoas e, sem tratamento eficaz, a lesão da medula espinhal geralmente leva à incapacidade vitalícia. Atualmente, o transplante de células-tronco neurais (NSCs) em locais de LME é considerado uma estratégia terapêutica promissora. No entanto, devido à influência do microambiente patológico, a taxa de sobrevivência e a eficiência de diferenciação das células transplantadas são relativamente baixas.

Wu et al. prepararam uma microesfera de peptídeo imitador de fator de crescimento derivado de plaquetas (PDGF). A microesfera é composta do pentapeptídeo VRKKP entre os resíduos de sequência de PDGF 159~163 e ácido naftilacético – fenilalanina – fenilalanina – glicina para gerar microesferas de hidrogel automontadas. Entre elas, o pentapeptídeo VRKKP pode simular a função do PDGF, incluindo a prevenção da morte neuronal, aumentando a eficiência da diferenciação de NSC, etc., melhorando assim a taxa de sobrevivência do transplante de NSC e exercendo efeitos sinérgicos.

2.4 Para o tratamento de doenças respiratórias, como a infecção pelo novo coronavírus

Síndrome respiratória aguda grave coronavírus 2 (SARS-CoV-2) é um vírus altamente infeccioso e patogênico, que causará nova infecção por coronavírus (doença do coronavírus 2019, COVID-19), causando infecções respiratórias agudas. Atualmente, as vacinas geralmente requerem doses múltiplas para ativar completamente o sistema imunológico. O sistema de administração de medicamentos em microesferas tem o efeito de melhorar a estabilidade do medicamento e a liberação sustentada de medicamentos a longo prazo, e pode encapsular alguns materiais responsivos, como nanopartículas de óxido de ferro para ter direcionamento, o que pode administrar vacinas com precisão aos APCs e obter melhores efeitos imunológicos.

Chen et al. fabricaram microesferas GelMA usando tecnologia de litografia a laser 3D de polimerização de dois fótons para administração de vacinas de DNA (Figura 3A). Alterar a potência do laser pode ajustar o nível de reticulação das microesferas, controlando assim a liberação de medicamentos. Ao fabricar microesferas GelMA em um andaime magnético, a operabilidade e o direcionamento podem ser alcançados para administrar vacinas de DNA a células dendríticas e células primárias, reduzindo efeitos fora do alvo e obtendo administração de vacinas direcionada.

2.5 Usado para regular a microbiota intestinal

Pesquisas mostraram que a microbiota intestinal desempenha um papel importante na doença inflamatória intestinal e até mesmo em todo o sistema imunológico. Probióticos orais podem tratar doenças gastrointestinais regulando a microbiota intestinal. No entanto, as condições ambientais gastrointestinais (como a presença de ácido gástrico e várias enzimas digestivas) resultam em baixas taxas de sobrevivência e colonização insuficiente de probióticos orais, limitando muito sua aplicação. Yang et al. introduziram metacrilato em dextrano e ácido tânico (AT), misturaram as duas soluções e as solidificaram sob luz visível (405 nm).

As microesferas de hidrogel preparadas foram usadas para encapsular E. coli Nissle1917 e ácido indol-3-propiônico (Figura 4). Esta microesfera combina a estabilidade da pectina no estômago e intestino delgado com as propriedades adesivas do TA rico em grupos catecol no intestino. Usar esta microesfera em um modelo de colite em camundongo pode reduzir a inflamação intestinal e restaurar a função da barreira intestinal.

Conclusão e Perspectiva

Este artigo resume sistematicamente os métodos de preparação e aplicações clínicas de sistemas de administração de fármacos de microesferas e discute os desafios na tradução clínica de novos sistemas de administração de fármacos de microesferas. Embora os métodos existentes para preparar microesferas carregadas de fármacos, como evaporação de solvente de emulsão e separação de fases, tenham desvantagens como distribuição desigual de tamanho de partículas e o uso de grandes quantidades de solventes orgânicos, eles têm vantagens de custo e são mais adequados para produção em larga escala.

Método de emulsificação de membrana, método microfluídico, método de fluido supercrítico, etc. gradualmente se tornaram pontos de pesquisa devido às suas vantagens de tamanho de partícula uniforme, distribuição controlável e respeito ao meio ambiente. Para obter microesferas carregadas de fármacos com melhor desempenho ou atender a requisitos de aplicação específicos, diferentes técnicas de preparação de microesferas podem ser combinadas.

Para diferentes indicações, as vantagens das microesferas e as características patológicas das doenças podem ser combinadas para melhorar as deficiências dos medicamentos existentes. As microesferas geralmente podem carregar vários medicamentos, utilizando as características da estrutura da microesfera para atingir várias estratégias de liberação, como sincronização e gradiente de diferentes medicamentos. Ao mesmo tempo, as microesferas também podem ser combinadas com transportadores de outras estruturas, como hidrogel em bloco, andaime de regeneração óssea (matriz óssea descalcificada), para compensar a resistência mecânica e a eficiência de semeadura celular um do outro, ou modificar os materiais preparados para introduzir novas propriedades, como Gd3+ modificado nos materiais da microesfera para atingir imagens de visualização do tumor.

Embora a tradução clínica de sistemas de administração de medicamentos em microesferas enfrente muitos desafios, como dificuldade em controlar com precisão as taxas de liberação de medicamentos e falta de equipamentos padronizados, a cooperação interdisciplinar em farmácia, ciência dos materiais e outros campos pode resolver em conjunto as dificuldades no processo de amplificação da tecnologia de microesferas de administração de medicamentos e otimizar continuamente o processo de preparação de microesferas de administração de medicamentos, o que pode acelerar o desenvolvimento e a transformação de sistemas de administração de medicamentos em microesferas.

Com o aprofundamento da pesquisa e do progresso tecnológico, espera-se que os desenvolvedores de medicamentos projetem e desenvolvam produtos de microesferas de administração de medicamentos com melhores efeitos de liberação sustentada/controlada e processos de produção mais completos.