微球药物输送系统

用于药物输送的微球 是指药物溶解或分散于高分子骨架材料中形成的球形颗粒，粒径一般在1-250μm之间，可用于静脉注射、口服、腔内局部给药或皮下植入等不同的给药途径。

微球制剂可以缓慢释放药物，从而减少给药频率，降低血药浓度波动，发挥长期治疗作用。在微球中引入磁性物质或修饰载体材料，可使微球磁性或主动靶向病灶，提高靶部位有效血药浓度，降低药物的全身毒副作用。将微球引入肿瘤动脉，可通过栓塞治疗杀伤肿瘤细胞，在释放药物的同时阻断肿瘤的营养和血液供应，进一步增加治疗效果。此外，微球制剂还可以掩盖药物的难闻气味，减少刺激性，提高药物稳定性。

特别是微球药物递送系统可以利用自身的优势实现小分子药物、多肽、蛋白质等大分子药物以及工程细胞的局部递送。

例如，微球可以促进骨髓间充质干细胞(BMSCs)的黏附和增殖，将微球植入骨缺损内可促进骨形成；用于经动脉化疗栓塞术(TACE)时，可根据血管管径和治疗要求按需制备微球，以达到更精准的栓塞效果；将微球制备成多孔、多层结构，负载不同的内容物，同时在体内形成长效的药物储库；利用不同材料降解速度的差异，实现药物的序贯或梯度释放。

微球制剂在医疗领域的应用取得重大进展，多个产品成功上市，为多种疾病提供了创新的治疗策略。

1. 药物递送微球的制备方法

药物缓释微球的制备过程通常包括分散、固化、洗涤和干燥四个步骤。分散是指通过乳化、控制溶质溶解度等方法将药物均匀分布到聚合物基质中，形成微球结构。固化是通过物理方法（如溶剂蒸发、温度变化）或化学方法（如交联反应）固定微球的形貌和结构，再经过洗涤、干燥去除杂质，得到可以储存的微球颗粒。本文根据不同的制备方法对载药微球进行分类，并分析每种方法的核心工序。

2.临床应用  微球s 药物输送 系统

2.1 恶性肿瘤的局部治疗

恶性肿瘤（癌症）是威胁我国社会稳定和经济发展的重大疾病，2022年我国将有约480万癌症新发病例和250万癌症死亡病例。目前临床上使用的抗肿瘤药物主要有分子靶向药物、化疗药物、免疫治疗药物、细胞治疗等。将抗肿瘤药物封装在微球中，不仅能延缓释放速度、持续杀伤肿瘤细胞、克服耐药性的发生和给药频率，还能通过局部或原位给药策略减少不良反应。

席等采用双洗剂法和溶剂萃取法制备了多孔聚乳酸（PLA）微球，利用PLA的自修复特性，温和的红外光照射引起温度升高，使PLA由玻璃态转变为橡胶态，引发聚合物链的自发重排，这种多孔微球将发生修复，将抗原分子负载到微球中，达到缓释效果。

微球还可包覆各种造影剂用于体内成像，张等结合静电纺丝、均质和电喷雾技术，制备出透明质酸功能化的载药纤维微球，微球上螯合的Gd3+可实现肿瘤至少5天的磁共振成像。

为防止实体肿瘤切除后转移复发，术后常采用化疗或放疗等辅助治疗。但化疗药物全身给药后到达靶器官的浓度有限，且达到一定的药物浓度需要较大的剂量，容易导致全身毒副作用。钟等采用微流控法和电喷雾法制备了含有多个甲基丙烯酰明胶（GelMA）微球的海藻酸钙微球。

海藻酸钙微球在肿瘤切除部位原位填充，海藻酸钙微球快速降解，快速释放阿霉素，杀死残留肿瘤细胞；GelMA微球降解缓慢，持续释放包裹的肝再生促进剂，GelMA微球还可作为肝细胞再生支架，促进肝脏再生。

近年来，嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法在血液系统恶性肿瘤治疗中取得了有效且持久的临床反应，有望改变血液系统肿瘤治疗的现状。但目前CAR-T疗法在实体瘤中的疗效有限，主要原因是实体瘤致密的细胞外基质和异常的血管系统限制了CAR-T细胞的肿瘤浸润。

Liao等受到T细胞在淋巴结中增殖的生理过程的启发，采用微流控法制备了PLGA微球人工淋巴结支架，用于负载CAR-T细胞并包覆多种细胞因子，模拟抗原呈递细胞（APC）提供的关键信号分子来激活T细胞。

2.2用于骨缺损修复等骨科疾病治疗

骨损伤微环境具有炎症、酸性、活性氧（ROS）高表达等特点，细胞因子等药物在骨缺损修复中起着至关重要的作用，但由于细胞因子无法在复杂的机体环境中维持长期活性，限制了其应用。微球可以为其提供稳定的微环境，使其能长时间保留活性，达到缓释效果，而且微球的可注射性使其能够植入患者体内，填充不规则的骨缺损区域。Song等将二氧化锰（MnO2）纳米粒子和骨形态发生蛋白-2（BMP-2）负载到PLGA微球上，利用低频超声技术实现了药物的响应性按需释放。

虽然骨组织具有一定的再生能力，但是对于面积较大、超出骨组织自愈能力的骨缺损，通常需要骨移植植入才能达到有效的治疗效果。郝等采用微流控法制备了包覆脱钙骨基质（DBM）粉末和血管内皮生长因子的GelMA/甲基丙烯酰透明质酸（HAMA）微球，并将微球装载到DBM支架中植入骨缺损内。

与块状水凝胶相比，微球表面负载的细胞能够与细胞外基质充分接触，微球的孔隙也保证了营养物质的渗透和运输，同时微球间的孔隙有利于血管的形成，可以有效促进BMSCs的黏附、增殖和成骨分化。

2.3用于治疗脊髓损伤等中枢神经系统疾病

神经损伤包括中枢神经系统损伤和周围神经系统损伤，二者均给临床治疗和功能康复带来挑战，尤其是脊髓损伤。全球每百万人中约有40例脊髓损伤，若得不到有效治疗，脊髓损伤往往导致终身残疾。目前，将神经干细胞移植到脊髓损伤部位被认为是一种很有前景的治疗策略。然而，由于病理微环境的影响，移植细胞的存活率和分化效率相对较低。

吴等制备了血小板衍生生长因子（PDGF）模拟肽微球，该微球由五肽VRKKP在PDGF序列残基159~163之间与萘乙酸-苯丙氨酸-苯丙氨酸-甘氨酸连接生成自组装水凝胶微球。其中五肽VRKKP可以模拟PDGF的功能，包括防止神经元死亡、提高NSC分化效率等，从而提高NSC移植存活率，发挥协同效应。

2.4用于治疗新型冠状病毒感染等呼吸系统疾病

严重急性呼吸综合征冠状病毒2（SARS-CoV-2）是一种传染性强、致病性强的病毒，会引起新型冠状病毒感染（coronavirus disease2019，COVID-19），引起急性呼吸道感染。目前疫苗往往需要多次注射才能完全激活免疫系统。微球给药系统具有提高药物稳定性和药物长期缓释的效果，可以包覆一些响应性材料如氧化铁纳米颗粒而具有靶向性，可以将疫苗精准地递送到APC，达到更好的免疫效果。

Chen 等利用双光子聚合3D激光光刻技术制备了GelMA微球用于DNA疫苗递送（图3A），通过改变激光功率可以调节微球的交联程度，从而控制药物的释放。通过在磁性支架上制备GelMA微球，可以实现可操作性和靶向性，将DNA疫苗递送至树突状细胞和原代细胞，减少脱靶效应，实现疫苗的靶向递送。

2.5 用于调节肠道菌群

研究显示肠道菌群在炎症性肠病乃至整个免疫系统中发挥重要作用，口服益生菌可通过调节肠道菌群来治疗胃肠道疾病，但胃肠道环境条件（如胃酸和各种消化酶的存在）导致口服益生菌存活率低、定植不充分，大大限制了其应用。杨等将甲基丙烯酸酯引入葡聚糖和单宁酸（TA），将两种溶液混合，在可见光（405nm）下固化。

制备的水凝胶微球用于包覆大肠杆菌Nissle1917和吲哚-3-丙酸（图4），该微球兼具果胶在胃和小肠的稳定性和富含儿茶酚基团的TA在肠道的黏附性，在小鼠结肠炎模型中使用该微球可减轻肠道炎症，恢复肠道屏障功能。

结论与展望

本文系统总结了微球给药系统的制备方法和临床应用，并讨论了新型微球给药系统在临床转化中面临的挑战。现有的制备载药微球的方法，如乳化溶剂蒸发法和相分离法，虽然存在粒径分布不均匀、使用大量有机溶剂等缺点，但具有成本优势，更适合大规模生产。

膜乳化法、微流控法、超临界流体法等因其粒径均匀、分布可控、环境友好等优势逐渐成为研究热点。将不同的微球制备技术组合起来，可以得到性能更优异的载药微球或满足特定的应用需求。

针对不同的适应症，可将微球的优势与疾病的病理特点结合起来，改进现有药物的不足。微球通常可以负载多种药物，利用微球结构的特点实现不同药物的同步、梯度等多种释放策略。同时，微球还可以与其他结构的载体，如块状水凝胶、骨再生支架（脱钙骨基质）等组合，弥补彼此在机械强度和细胞种植效率上的不足，或者对制备的材料进行改性，引入新的性能，如在微球材料上修饰Gd3+，实现肿瘤可视化成像。

虽然微球给药系统临床转化面临难以精准控制药物释放速率、缺乏标准化设备等诸多挑战，但通过药学、材料学等领域的跨学科合作，可以共同解决药物递送微球技术放大过程中的难点，不断优化药物递送微球的制备工艺，可以加速微球给药系统的研发与转化。

随着研究的深入和技术的进步，药物开发商有望设计和开发出缓/控释效果更佳、生产工艺更为完善的药物递送微球产品。