Sistemas de administración de fármacos con microesferas

Microesferas para la administración de fármacos Se refieren a partículas esféricas formadas por la disolución o dispersión de fármacos en materiales de matriz polimérica, con un tamaño de partícula generalmente entre 1 y 250 μm. Pueden utilizarse para diferentes vías de administración, como inyección intravenosa, administración oral, administración local a través de la cavidad o implantación subcutánea.

Las formulaciones de microesferas permiten la liberación lenta de fármacos, reduciendo así la frecuencia de administración, disminuyendo las fluctuaciones en la concentración sanguínea del fármaco y ejerciendo efectos terapéuticos a largo plazo. La introducción de sustancias magnéticas en las microesferas o la modificación de los materiales portadores permite que las microesferas se dirijan magnética o activamente a las lesiones, aumenten la concentración sanguínea efectiva del fármaco en el sitio diana y reduzcan los efectos secundarios tóxicos sistémicos de los fármacos. La introducción de microesferas en las arterias tumorales puede destruir las células tumorales mediante la terapia de embolización, bloqueando la nutrición y el riego sanguíneo del tumor mientras se liberan los fármacos, lo que aumenta aún más el efecto terapéutico. Además, las formulaciones de microesferas también pueden enmascarar el olor desagradable de los fármacos, reducir la irritación y mejorar su estabilidad.

En particular, los sistemas de administración de fármacos con microesferas pueden aprovechar sus propias ventajas para lograr la administración local de fármacos de moléculas grandes, como fármacos de moléculas pequeñas, péptidos, proteínas y células diseñadas.

Por ejemplo, las microesferas pueden promover la adhesión y proliferación de células madre mesenquimales de la médula ósea (BMSC), y la implantación de microesferas en defectos óseos puede promover la formación ósea; cuando se utilizan para la quimioembolización arterial transarterial (TACE), las microesferas se pueden preparar según sea necesario de acuerdo con el diámetro del vaso y los requisitos del tratamiento para lograr efectos de embolización más precisos; preparar microesferas en estructuras porosas y multicapa, cargando diferentes contenidos mientras se forma un reservorio de fármaco de larga duración in vivo; utilizar las diferencias en las tasas de degradación de diferentes materiales para lograr una liberación secuencial o en gradiente del fármaco.

La aplicación de preparaciones de microesferas en el campo médico ha logrado un progreso significativo, con múltiples productos lanzados con éxito, que brindan estrategias de tratamiento innovadoras para diversas enfermedades.

1. Método de preparación de microesferas para la administración de fármacos.

El proceso de preparación de microesferas para la administración de fármacos suele incluir cuatro pasos: dispersión, solidificación, lavado y secado. La dispersión se refiere a la distribución uniforme de los fármacos en una matriz polimérica mediante emulsificación, control de la solubilidad de los solutos y otros métodos para formar las estructuras de las microesferas. El curado implica fijar la morfología y la estructura de las microesferas mediante métodos físicos (como la evaporación de disolventes o los cambios de temperatura) o químicos (como las reacciones de reticulación), y posteriormente lavar y secar para eliminar las impurezas, lo que da como resultado microesferas que pueden almacenarse. Este artículo clasifica las microesferas cargadas con fármacos según los diferentes métodos de preparación y analiza los procesos principales de cada uno.

2.Aplicación clínica de  Microesferas Administración de medicamentos Sistema

2.1 Tratamiento local de tumores malignos

Los tumores malignos (cáncer) son una enfermedad grave que amenaza la estabilidad social y el desarrollo económico de China. En 2022, se registraron aproximadamente 4,8 millones de nuevos casos de cáncer y 2,5 millones de muertes por cáncer en China. Los fármacos antitumorales que se utilizan actualmente en la práctica clínica incluyen principalmente fármacos de diana molecular, quimioterapia, inmunoterapia y terapia celular. La encapsulación de fármacos antitumorales en microesferas no solo puede retrasar la velocidad de liberación, eliminar continuamente las células tumorales, reducir la aparición de resistencia a los fármacos y la frecuencia de administración, sino también reducir las reacciones adversas mediante estrategias de administración local o in situ.

Xi et al. prepararon microesferas porosas de ácido poliláctico (PLA) mediante el método de doble loción y el método de extracción con solventes. Al aprovechar las propiedades autocurativas del PLA, la irradiación con luz infrarroja suave provoca un aumento de temperatura, transformando el PLA de un estado vítreo a uno gomoso y desencadenando la reorganización espontánea de las cadenas poliméricas. Esta microesfera porosa experimentará la cicatrización, cargando moléculas de antígeno en ella para lograr un efecto de liberación sostenida.

Las microesferas también pueden encapsular diversos agentes de contraste para su visualización in vivo. Zhang et al. combinaron la electrohilatura, la homogeneización y la pulverización eléctrica para preparar microesferas de fibra cargadas con fármaco y funcionalizadas con ácido hialurónico. El quelato de Gd3+ en las microesferas permite obtener imágenes por resonancia magnética de tumores durante al menos 5 días.

Para prevenir la metástasis y la recurrencia tras la resección de un tumor sólido, se suele utilizar terapia adyuvante, como quimioterapia o radioterapia, en el postoperatorio. Sin embargo, la concentración de los fármacos quimioterapéuticos que llegan al órgano diana tras la administración sistémica es limitada, y alcanzar cierta concentración requiere una dosis mayor, lo que puede provocar efectos secundarios tóxicos sistémicos. Zhong et al. utilizaron el método de microfluidos y el método de pulverización eléctrica para preparar microesferas de alginato de calcio que contienen múltiples microesferas de gelatina de metacriloilo (GelMA).

Las microesferas de alginato de calcio se rellenan in situ en el sitio de la resección tumoral. Su rápida degradación produce la liberación rápida de doxorrubicina para destruir las células tumorales residuales, mientras que las microesferas GelMA se degradan lentamente y liberan continuamente el promotor de regeneración hepática encapsulado. Las microesferas GelMA también pueden servir como andamio para la regeneración celular hepática, promoviendo la regeneración hepática.

En los últimos años, la terapia con células T con receptores de antígenos quiméricos (CAR-T) ha producido respuestas clínicas eficaces y duraderas en el tratamiento de neoplasias hematológicas, y se espera que transforme el panorama actual del tratamiento del cáncer hematológico. Sin embargo, actualmente, la terapia CAR-T presenta una eficacia limitada en tumores sólidos, principalmente porque la densa matriz extracelular y el sistema vascular anormal de estos tumores limitan la infiltración tumoral de células CAR-T.

Inspirados por el proceso fisiológico de proliferación de células T en los ganglios linfáticos, Liao et al. prepararon microesferas de PLGA como andamios artificiales para ganglios linfáticos utilizando un método microfluídico para cargar células CAR-T y encapsular múltiples citocinas, simulando las moléculas de señalización clave proporcionadas por las células presentadoras de antígenos (APC) para activar las células T.

2.2 Se utiliza para tratar enfermedades ortopédicas como la reparación de defectos óseos.

El microambiente de la lesión ósea se caracteriza por inflamación, acidez y alta expresión de especies reactivas de oxígeno (ROS). Fármacos como las citocinas desempeñan un papel crucial en la reparación de defectos óseos, pero su aplicación se ve limitada por la incapacidad de las citocinas para mantener una actividad a largo plazo en entornos corporales complejos. Las microesferas pueden proporcionar un microambiente estable, que puede retener su actividad durante mucho tiempo y lograr un efecto de liberación sostenida. Además, la inyectabilidad de las microesferas permite su implantación en el cuerpo de los pacientes para rellenar áreas irregulares de defectos óseos. Song et al. cargaron nanopartículas de dióxido de manganeso (MnO₂) y proteína morfogenética ósea-2 (BMP-2) en microesferas de PLGA. La liberación reactiva de fármacos a demanda se logró mediante tecnología de ultrasonido de baja frecuencia.

Si bien el tejido óseo posee cierta capacidad regenerativa, en el caso de defectos óseos de mayor tamaño que superan su capacidad de autocuración, suele requerirse la implantación de un injerto óseo para lograr resultados terapéuticos eficaces. Hao et al. prepararon microesferas de GelMA/ácido hialurónico metacriloil (HAMA) que encapsulaban polvo de matriz ósea descalcificada (DBM) y factor de crecimiento endotelial vascular mediante un método microfluídico, y las cargaron en andamios de DBM para su implantación en defectos óseos.

En comparación con el hidrogel en bloque, las células cargadas en la superficie de las microesferas pueden entrar en contacto completo con la matriz extracelular. Los poros de las microesferas también garantizan la penetración y el transporte de nutrientes. Al mismo tiempo, los poros entre las microesferas favorecen la formación de vasos sanguíneos, lo que promueve eficazmente la adhesión, la proliferación y la diferenciación osteogénica de las células madre hematopoyéticas.

2.3 Se utiliza para tratar enfermedades del sistema nervioso central, como lesiones de la médula espinal.

Las lesiones neurológicas incluyen lesiones del sistema nervioso central y del sistema nervioso periférico, las cuales plantean desafíos para el tratamiento clínico y la recuperación funcional, especialmente las relacionadas con la médula espinal. A nivel mundial, se presentan aproximadamente 40 casos de lesión medular (LME) por millón de personas, y sin un tratamiento eficaz, esta lesión suele provocar discapacidad permanente. Actualmente, el trasplante de células madre neurales (CMN) en zonas con LME se considera una estrategia terapéutica prometedora. Sin embargo, debido a la influencia del microambiente patológico, la tasa de supervivencia y la eficiencia de diferenciación de las células trasplantadas son relativamente bajas.

Wu et al. prepararon una microesfera peptídica que imita el factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF). Esta microesfera está compuesta por el pentapéptido VRKKP, entre los residuos 159-163 de la secuencia del PDGF, y ácido naftilacético-fenilalanina-fenilalanina-glicina para generar microesferas de hidrogel autoensambladas. Entre ellas, el pentapéptido VRKKP puede simular la función del PDGF, incluyendo la prevención de la muerte neuronal, el aumento de la eficiencia de diferenciación de las células madre neurales, etc., mejorando así la tasa de supervivencia del trasplante de células madre neurales y ejerciendo efectos sinérgicos.

2.4 Para el tratamiento de enfermedades respiratorias como la infección por el nuevo coronavirus

El coronavirus 2 del síndrome respiratorio agudo severo (SARS-CoV-2) es un virus altamente infeccioso y patógeno que causa la nueva infección por coronavirus (COVID-19), causando infecciones respiratorias agudas. Actualmente, las vacunas suelen requerir múltiples dosis para activar completamente el sistema inmunitario. El sistema de administración de fármacos en microesferas mejora la estabilidad del fármaco y su liberación sostenida a largo plazo, y permite encapsular materiales sensibles, como nanopartículas de óxido de hierro, para una mejor focalización, lo que permite administrar las vacunas con precisión a las células madre de la piel (CPA) y lograr un mayor efecto inmunitario.

Chen et al. fabricaron microesferas GelMA mediante tecnología de litografía láser 3D de polimerización de dos fotones para la administración de vacunas de ADN (Figura 3A). Modificar la potencia del láser permite ajustar el nivel de reticulación de las microesferas, controlando así la liberación de fármacos. Al fabricar microesferas GelMA sobre un soporte magnético, se logra la operatividad y la focalización necesarias para la administración de vacunas de ADN a células dendríticas y células primarias, reduciendo los efectos no deseados y logrando una administración dirigida de la vacuna.

2.5 Se utiliza para regular la microbiota intestinal.

Las investigaciones han demostrado que la microbiota intestinal desempeña un papel importante en la enfermedad inflamatoria intestinal e incluso en todo el sistema inmunitario. Los probióticos orales pueden tratar enfermedades gastrointestinales regulando la microbiota intestinal. Sin embargo, las condiciones ambientales gastrointestinales (como la presencia de ácido gástrico y diversas enzimas digestivas) resultan en bajas tasas de supervivencia y una colonización insuficiente de los probióticos orales, lo que limita considerablemente su aplicación. Yang et al. introdujeron metacrilato en dextrano y ácido tánico (AT), mezclaron ambas soluciones y las solidificaron bajo luz visible (405 nm).

Las microesferas de hidrogel preparadas se utilizaron para encapsular E. coli Nissle1917 y ácido indol-3-propiónico (Figura 4). Esta microesfera combina la estabilidad de la pectina en el estómago y el intestino delgado con las propiedades adhesivas del TA rico en grupos catecol en el intestino. El uso de esta microesfera en un modelo murino de colitis puede reducir la inflamación intestinal y restaurar la función de la barrera intestinal.

Conclusión y perspectiva

Este artículo resume sistemáticamente los métodos de preparación y las aplicaciones clínicas de los sistemas de administración de fármacos mediante microesferas, y analiza los desafíos en la aplicación clínica de nuevos sistemas de administración de fármacos mediante microesferas. Si bien los métodos existentes para preparar microesferas cargadas con fármacos, como la evaporación de disolventes en emulsión y la separación de fases, presentan desventajas como la distribución desigual del tamaño de partícula y el uso de grandes cantidades de disolventes orgánicos, presentan ventajas en cuanto a costo y son más adecuados para la producción a gran escala.

Los métodos de emulsificación de membranas, microfluídicos y de fluidos supercríticos, entre otros, se han convertido gradualmente en áreas de investigación clave gracias a sus ventajas: tamaño de partícula uniforme, distribución controlable y respeto al medio ambiente. Para obtener microesferas cargadas con fármacos con un mejor rendimiento o cumplir con los requisitos específicos de cada aplicación, se pueden combinar diferentes técnicas de preparación de microesferas.

Para diferentes indicaciones, las ventajas de las microesferas y las características patológicas de las enfermedades pueden combinarse para mejorar las deficiencias de los fármacos existentes. Las microesferas suelen poder cargar múltiples fármacos, aprovechando las características de su estructura para lograr diversas estrategias de liberación, como la sincronización y el gradiente de diferentes fármacos. Asimismo, pueden combinarse con portadores de otras estructuras, como hidrogeles en bloque y andamios de regeneración ósea (matriz ósea descalcificada), para compensar la resistencia mecánica y la eficiencia de siembra celular, o modificar los materiales preparados para introducir nuevas propiedades, como la modificación con Gd3+ en las microesferas para obtener imágenes de visualización tumoral.

Aunque la traducción clínica de los sistemas de administración de fármacos en microesferas enfrenta muchos desafíos, como la dificultad de controlar con precisión las tasas de liberación de fármacos y la falta de equipos estandarizados, la cooperación interdisciplinaria en farmacia, ciencia de materiales y otros campos puede resolver conjuntamente las dificultades en el proceso de amplificación de la tecnología de microesferas de administración de fármacos y optimizar continuamente el proceso de preparación de microesferas de administración de fármacos, lo que puede acelerar el desarrollo y la transformación de los sistemas de administración de fármacos en microesferas.

Con la profundización de la investigación y el progreso tecnológico, se espera que los desarrolladores de fármacos diseñen y desarrollen productos de microesferas de administración de fármacos con mejores efectos de liberación sostenida/controlada y procesos de producción más completos.